Professional Documents
Culture Documents
Ιωάννης Καψοκαλύβας
Α.Ε.Μ.:25932
Μάθημα: Μοριακη Φαρμακολογία
Θεσσαλονίκη 2/2007
1
Η ΜΙ ΚΡΑΝΙ Α
Μηχανισμοί και σύγχρονοι τρόποι αντιμετώπισης
Ιωάννης Καψοκαλύβας
Α.Ε.Μ.:25932
Θεσσαλονίκη 2/2007
Εισαγωγή
Η ημικρανία αποτελεί τον πιο συνηθισμένο περιοδικό τύπο κεφαλαλγίας,
που στην πιο τυπική της μορφή έχει ετερόπλευρη εντόπιση. Μπορεί να
αρχίσει στην παιδική ηλικία, αλλά συνήθως αρχίζει στην εφηβική. Στους
ενήλικες είναι πολύ συχνότερη στις γυναίκες (η σχέση γυναικών-ανδρών
είναι 3,5-4/1)(1). Η ημικρανία είναι χρόνια νόσος με επίπτωση στο 12%
του γενικού πληθυσμού. Παραμένει ένα από τα πλέον υποδιαγνωσμένα
και υποθεραπευόμενα νευρολογικά συμβάματα με σημαντικές
κοινωνικοοικονομικές επιπτώσεις στις ανεπτυγμένες χώρες. Θεωρείται
πλέον μια νευραγγειακή διαταραχή, διότι η παθολογία της περιλαμβάνει
σημαντικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ κρανιακών νεύρων και αγγείων (8).
2
Στην πρόδρομη φάση (της αγγειοσύσπασης), που κρατά συνήθως 10-30
λεπτά,μπορεί να έχουμε:
3. ζάλη και “πέπλο ομίχλης” από σύσπαση στην περιοχή της βασικής
αρτηρίας
3
1.2.4. Ημικρανία βασικής αρτηρίας
1.4.Αμφιβληστροειδική ημικρανία
• γλαύκωμα
4
Εργαστηριακά ευρήματα
Το ΗΚΓ στην κρίση μπορεί να έχει βραδείς ρυθμούς ή αιχμηρά κύματα
στην περιοχή που αντιστοιχεί η αγγειοσύσπαση. Στα μεσοδιαστήματα
μπορεί να υπάρχουν μη ειδικά ευρήματα, όπως ελαφρά παροξυντικά
στοιχεία, συνήθως στις οπίσθιες απαγωγές. (1)
5
οι υπότυποι εντοπίζονται στους νευρώνες του μηνοειδούς γαγγλίου (6).
Σε ασθενείς με οικογενή ημιπληγική ημικρανία (2) και οικογενή
ημιπληγική ημικρανία με παρεγκεφαλιδικά σημεία (3) έχουν βρεθεί
μεταλλάξεις στην υπομονάδα του χρωμοσώματος 1 (CACNA1A) (3), που
κωδικοποιεί ένα νευρωνικό δίαυλο ασβεστίου τύπου P/Q (2).Αυτή η
σπάνια παραλλαγή ημικρανίας με αύρα χαρακτηρίζεται από αυτοσωμικό
επικρατή χαρακτήρα κληρονομικότητας. Η ποικιλομορφία των
μεταλλάξεων της αλληλουχίας CACNA1A συμβάλλει εν μέρει στην
ποικιλία της κλινικης εικόνας αυτού του τύπου της ημικρανίας
(3).Πιθανώς άλλες μεταλλαξεις των ιοντικών διαύλων να ευθύνονται για
τις ημικρανίες χωρίς αύρα. Φαίνεται όμως πιθανό η αύρα της ημικρανίας
να είναι ανεξάρτητη της κεφαλαλγίας και να καθορίζεται η ύπαρξή της
από γονίδια που καθιστούν τον ασθενή επιρρεπή στην εμφάνισή της. Ο
πόνος και τα συνοδά συμπτώματά του μπορεί να καθορίζονται από
άλλο ή άλλα γονίδια (2)
6
τριδυμοαγγειακή οδός που ξεκινά από τα μηνιγγικά αγγεία, διέρχεται
από το γασσέριο (μηνοειδές) γάγγλιο και συνάπτεται με νευρώνες
δεύτερης τάξης στους τελικούς αισθητικούς πυρήνες του τριδύμου. Οι
νευρώνες αυτοί, στη συνέχεια, προβάλλουν διαμέσω της
τριδυμοθαλαμικής οδού, και αφού χιαστούν στο εγκεφαλικό στέλεχος
(σχηματισμός λημνίσκου τριδύμου), συνάπτουν συνάψεις με πυρήνες του
θαλάμου. Υπάρχει αντανακλαστικό τόξο (reflex connection) μεταξύ των
αισθητικών νευρώνων της γέφυρας και του άνω σιαλικού της γέφυρας,
που έχει ως αποτέλεσμα παρασυμπαθητικές διεγέρσεις προς το κρανίο ,
οι οποίες μεταβιβάζονται διαμέσω του πτερυγοϋπερώιου,του ωτικού και
του καρωτιδικού γαγγλίου. Αυτό το αυτόνομο αντανακλαστικό του
τριδύμου απαντάται σε φυσιολογικά άτομα και εκδηλώνεται πιο έντονα
σε άτομα με κεφαλαλγίες τριδύμου, όπως αθροιστική κεφαλαλγία και
παροξυσμική ημικρανία (paroxysmal hemicrania).Το ίδιο αντανακλαστικό
μπορεί να εμφανίζεται και στην ημικρανία. Απεικονιστικές μελέτες του
εγκεφάλου δείχνουν ότι ο ραχιαίος πυρήνας της ραφής, ο locus ceruleus
και ο μεγάλος πυρήνας της ραφής επιφέρουν σημαντική τροποποίηση
του τρίδυμο-αγγειακού προσαγωγού ερεθίσματος.
7
τις ενδοκρανιακές φλέβες εγγύς της μέσης γραμμής ή από τις μήνιγγες.
Οι φλέβες αυτές νευρώνονται από κλαδους του οφθαλμικού νεύρου, ενώ
οι δομές του οπίσθιου κρανιακού βόθρου από κλάδους της Α2 νωτιαίας
ρίζας. Η διέγερση κλάδων του Α2 νευροτομίου στα πρωτεύοντα
ενεργοποιεί νευρώνες των επιφανειακών στιβάδων του πυρήνα της
νωτιαίας δεσμίδας του τριδύμου και των οπίσθιων κερατων των Α1 και
Α2 νευροτομίων. Η συμμετοχή του οφθαλμικού κλάδου του τριδύμου
και η αλληλεπικάλυψη με δομές που νευρώνονται από κλάδους του Α2
νευροτομίου εξηγούν την κοινή κατανομή του πόνου της ημικρανίας στο
προσωπικό κρανίο, τo θόλο, όπως και την αντανάκλαση του πόνου στη
βρεγματική, ινιακή και ανώτερη αυχενική χώρα (2).
8
πεπτίδια που βρέθηκαν στους αισθητικούς νευρώνες του τριδύμου στον
άνθρωπο. Απαντάται τόσο στα περικρανιακά νεύρα των αγγείων, όσο
και στο μηνοειδές γάγγλιο. Είναι ισχυρός αγγειοδιαστολέας τόσο των
εγκεφαλικών όσο και των μηνιγγικών αγγείων. Τα επίπεδα του πεπτιδίου
αυτού στο κρανίο ανευρίσκονται αυξημένα σε ασθενείς με μηνιγγίτιδα
και η έγχυσή του μπορεί να πυροδοτήσει ημικρανική προσβολη (4).
Ωστόσο όμως ο μηχανισμός γένεσης του πόνου εξακολουθεί να μην είναι
ξεκάθαρος. Μελέτες σε ζώα προτείνουν ότι ο πόνος μπορεί να
προκαλείται από μια άσηπτη νευρογενή φλεγμονώδη διαδικασία στις
μήνιγγες, αλλά δεν έχει βρεθεί να σχετίζεται αυτός ο μηχανισμός με τον
άνθρωπο. Ο πόνος μπορεί να αποτελεί συνδυασμό τροποιημένης
αντίληψης των κρανιαγγειακών διεγέρσεων που συνήθως δεν είναι
οδυνηρές, αποτέλεσμα κεντρικής ή περιφερικής ευαισθητοποίησης και
ενεργοποίησης ενός νευραγγειακού μηχανισμού διαστολής με
λειτουργική ειδικότητα για τον πρώτο κλάδο του τριδύμου (2).
9
διαφορετικά αποτελέσματα από μέρα σε μέρα. Η επεξήγηση αυτής της
μεταβλητότητας στους ασθενείς μπορεί να έχει θετικά αποτελέσματα.
Προφυλακτική θεραπεία
Ο αντικειμενικός σκοπός της προφυλακτικής θεραπείας είναι να
επαναφέρει τον ασθενή σε φυσιολογική λειτουργία ελαττώνοντας την
κεφαλαλγία και τα συνοδά συμπτώματα της ναυτίας, του εμέτου και των
αισθητηριακών φοβιών (φωτοφοβία) χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες και
υποτροπή της κρίσης εντός 24 ωρών (7).
10
τουλάχιστον δύο φορές το μήνα, αν υπάρχει κίνδυνος
επαναλαμβανόμενης κεφαλαλγίας ή αν το ημερολόγιο ημικρανίας που
τηρεί ο ασθενής δείχνει τάση αύξηση της συχνότητας των προσβολών,
τότε η πρόληψη είναι προτιμότερη. Η προληπτική θεραπεία φαίνεται να
τροποποιεί την ευαισθησία του εγκεφάλου, η οποία αποτελεί την αιτία
της ημικρανίας.
ΑΠΟΔΕΔΕΙΓΜΕΝΗΣ
ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑΣ Ή
ΕΥΡΕΩΣ ΔΙΑΔΕΔΟΜΕΝΑ
Β-ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΟΙ
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΈΣ
11
ΦΑΡΜΑΚΑ ΔΟΣΕΙΣ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ
ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ
ΣΕΡΟΤΟΝΙΝΕΡΓΙΚΟΙ
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ
Υπνηλία, αύξηση βάρους
Πιζοτυλίνη (πιζοτιφαίνιο) 0,5-3mg
ημερησίως
επαναπρόσληψης
σεροτονίνης
ΥΠΟΣΧΟΜΕΝΑ
Γκαμπαπεντίνη 900-2400mg Κόπωση, ζάλη
ημερησίως
12
Θεραπεία κρίσεων ημικρανίας
Αναλγητικά και μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη
Σε πολλούς ασθενείςη ημικρανία ανταποκρίνεται καλά σε μια απλή
θεραπεία την ώρα της κρίσης. Υπάρχουν πολλά σημεία-κλειδιά στη
χρήση μιας τέτοιας θεραπείας:
Παράγωγα εργοταμίνης
Σε περιπτώσεις που δεν ανταποκρίνονται στα συνήθη αναλγητικά χορηγείται η
εργοταμίνη, η οποία δρα στο μηχανισμό της ημικρανικής κρίσης, προκαλώντας
αγγειοσύσπαση και αποτρέπει έτσι τον πόνο. Tα πρόδρομα όμως συμπτώματα της
13
αντιεμετικό φάρμακο. H εργοταμίνη είναι αποτελεσματική όταν χορηγείται στη φάση
των πρόδρομων συμπτωμάτων ή το αργότερο κατά την έναρξη του πόνου. H
εργοταμίνη δεν πρέπει να χορηγείται περισσότερο από δύο φορές την εβδομάδα και
δεν πρέπει ποτέ να χρησιμοποιείται για την προφυλακτική αντιμετώπιση της
ημικρανίας (10).
Οι τριπτάνες
Σε σύγκριση με τα παράγωγα της εργοταμίνης οι τριπτάνες
παρουσιάζουν ξεκάθαρα πλεονεκτήματα: επιλεκτική δράση, απλή και
σταθερή φαρμακοκινητική, evidence-based οδηγίες συνταγογράφησης,
δεδομένη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια. Τα σημαντικότερα
μειονεκτήματα των τριπτανών είναι το υψηλό τους κόστος και οι
περιορισμοί στη χρήση τους, εάν συνυπάρχει καρδιαγγειακή νόσος.
14
μετάδοσης μέσω των νευρώνων δεύτερης τάξης του τριδυμο-αυχενικού
συμπλέγματος. Ποιός από τους τρεις μηχανισμούς είναι σημαντικότερος,
δεν είναι ακόμη σαφές (2). Η αύξηση του ενδοκυττάριου ασβεστίου από
τη δράση του 5HT1 υποδοχέα σχετίζεται με ενεργοποίηση του Gi/G0
πρωτεϊνικού μονοπατιού και τροποποίηση των διαύλων Ca+2 υψηλού
δυναμικού. Όλα αυτά δείχνουν ότι αυτοί οι δίαυλοι Ca+2 μπορεί να
ενέχονται στη θεραπευτική δράση των τριπτανών επί της ημικρανίας,
ενισχύοντας την άποψη ότι οι τριπτάνες αναστέλλουν την απελευθέρωση
νευροδιαβιβαστών από το κεντρικό ή το περιφερικό προσυναπτικό άκρο
15
αλμοτριπτάνη. Η ελετριπτάνη εγκρίθηκε πρόσφατα στην Ευρώπη, η
φροβατριπτάνη περιμένει έγκριση και η δονιτριπτάνη βρίσκεται σε
προκλινικό στάδιο. Κατα τη διάρκεια της κρίσης η απορρόφηση πολλών
λαμβανόμενων από το στόμα φαρμάκων καθυστερεί. Μπορεί γι’αυτό να
πλεονεκτούν παρεντερικές μέθοδοι λήψης όπως ρινικά σπραίυ,
νεφελοποιητές, υπόθετα ή ενέσεις. Το 80% των τριπτανών απαντάται σε
από του στόματος μορφή. Η σουματριπτάνη διατίθεται επίσης σε
υποδόρια, από το ορθό και ενδορινινικά χορηγούμενη μορφή (2).
16
της υποτροπής της κεφαλαλγίας του κόστους και/ή των ανεπιθύμητων
ενεργειών.
17
• Ο Wilkinson ανέφερε ότι 61% των ασθενών του είχαν πλήρη ή
σημαντική ανακούφιση από την ημικρανία ακολουθώντας ένα σχήμα
που περιελάμβανε έναν ανταγωνιστή της ντοπαμίνης, ένα απλό
αναλγητικό και μια προσπάθεια για ύπνο από τον ασθενή. Στους
υπόλοιπους ασθενείς η προσθήκη ενός παραγώγου εργοταμίνης στο
σχήμα ανέβασε το ποσοστό αποτελεσματικότητας στο 91%.
18
Νεώτερες θεραπείες της ημικρανίας
Θεραπεία ημικρανίας με ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση
νιασίνης
Μια καινούρια, αλλά όχι πραγματικά νέα θεραπεία είναι η χορήγηση
νιασίνης (νικοτινικού οξέος) ενδοφλεβίως ή/και από του στόματος. Η
νιασίνη είναι γνωστό διαιτητικό συμπλήρωμα, χρησιμοποιούμενο κυρίως
για την ικανότητά της να επηρεάζει θετικά τα επίπεδα χοληστερίνης.
Πρόσφατα εμφανίστηκαν προσωπικές τοποθετήσεις που υποδεικνύουν
την αποτελεσματικότητα της νιασίνης στην εξάλειψη των οξέων
προσβολών ημικρανίας και στην πρόληψη της κεφαλαλγίας της
ημικρανίας
19
ερυθρίαση επάγοντας την παραγωγή της προσταγλανδίνης D2 (PGD2)
στο δέρμα, οδηγώντας σε μια αξιοσημείωτη αύξηση του μεταβολίτη της
9α,11β-PGF2 στο πλάσμα. Όταν η νιασίνη χορηγείται σε δόση 500 mg από
το στόμα ή τοπικά σε μορφή αυτοκόλλητου με υδατικό διάλυμα 10-1
methylnicotinate στην ωλένη, η PGD2 απελευθερώνεται σε μεγάλο βαθμό
στο δέρμα και ο μεταβολίτης της εμφανίζεται σε υψηλές συγκεντρώσεις
στο πλάσμα. Δεν είναι γνωστό αν η PGD2 προκαλεί αγγειοδιαστολή στις
κρανιακές αρτηρίες, αλλά η ικανότητα της νιασίνης να εξαλείφει την
οξεία κεφαλαλγία της ημικρανίας δείχνει ότι κάτι τέτοιο είναι αυτό που
πιθανώς συμβαίνει. Παλιές αναφορές που χρησιμοποιήθηκαν από τους
Bicknell και Prescott αποδεικνύουν ότι η νιασίνη πράγματι προκαλεί
αγγειοδιαστολή των εγκεφαλικών και σπονδυλικών αγγείων, και η
ενδοφλέβια χορήγηγησή της αυξάνει την ενδοκράνια αιματική ροή στους
ανθρώπους για 20-60 λεπτά, χωρίς να μεταβάλλεται σημαντικά η
αρτηριακή πίεση. Δυστυχώς δεν υπάρχουν πιο πρόσφατες αναφορές που
να εξετάζουν τη δράση της νιασίνης επί της αιματικής ροής στον
εγκέφαλο του ανθρώπου (5).
20
προκαλώντας έτσι σοβαρό πόνο, κεντρική διέγερση που ελαττώνει τον
ουδό ανταπόκρισης του πόνου, και αλλοδυνία που μετατρέπει ανώδυνα
ερεθίσματα, όπως το δέσιμο των μαλλιών σε κώτσο ή τον πταρμό σε
επώδυνα.
21
για τους ανθρώπινους υποδοχείς GCRP. Ο BIBN 4096 BS αποδείχθηκε
ότι είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματικός με τις τριπτάνες στη
διακοπή ή την αναστροφή της αγγειοδιαστολής των ενδοκρανιακών
νεύρων και στην αναστολή της νευρογενούς φλεγμονής που ακολουθεί
τη διέγερση του τριδύμου.
22
τριπτάνες, παρόλο που πρέπει πρώτα να αναπτυχθεί ένα σκεύασμα που
να χορηγείται τόσο εύκολα όσο οι τριπτάνες.
Εικόνα 5: Πιθανές θέσεις δράσης του μη πεπτιδικού ανταγωνιστή του υποδοχέα του CGRP BIBN 4096
BS
23
Β Ι Β ΛΙ ΟΓ ΡΑΦΙ Α
24